Un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de Tel Aviv, publicada en Cell Reports, señala el preciso mecanismo que puede provocar el aumento de actividad neuronal en pacientes de Alzheimer. Dicho aumento acaba dañando las funciones cognitivas y de la memoria. El equipo de investigadores, dirigido por la Dra. Inna Slutsky, descubrió que la proteína precursora de la amiloide (APP), además de su bien conocido papel en la producción de beta-amiloide, también constituye el receptor de amiloide-beta. Según este estudio, la conexión de beta-amiloides a moléculas de APP provoca una cascada de señales que causa un aumento de la actividad neuronal. Se ha observado un aumento de la actividad en el hipocampo (la región del cerebro que controla el aprendizaje y la memoria) en pacientes con demencia senil leve y durante las primeras fases de la enfermedad de Alzheimer. Las neuronas hiperactivas en el hipocampo, que preceden la formación de placas de amiloides, también se han observado en modelos de ratón con enfermedad de Alzheimer incipiente. Con la comprensión de este mecanismo, aumenta mucho el potencial para restaurar la memoria y proteger el cerebro.

 

Este proyecto de investigación fue puesto en marcha cinco años atrás, después de que los investigadores descubrieran el papel fisiológico jugado por las proteínas beta-amiloides, previamente conocida como una molécula tóxica exclusivamente. El equipo de investigadores descubrió que la beta-amiloide es esencial para la transferencia de información día a día por medio de una red de células nerviosas. Si el nivel de beta-amiloide aumenta aunque sea ligeramente, causa hiperactividad neuronal, causando graves daños en la transferencia efectiva de información entre neuronas. En su búsqueda por las causas subyacentes de hiperactividad neuronal, los investigadores descubrieron que mientras que las neuronas sanas se vuelven hiperactivas después de un aumento en la concentración de amiloide-beta, las neuronas carecientes de APP no respondían a beta-amiloide. “Este hallazgo fue el punto de inicio de un largo viaje hacia decodificar el mecanismos de la hiperactividad mediada por APP”, comentó la Dra. Slutsky.

 

Por medio de técnicas FRET (Fluorescence Resonance Energy Transfer, o Transferencia de Energía de Resonancia Fluorocente) entre proteínas fluorescentes en proximidad, descubrieron que APP existe como un dímero en contactos presinápticos, y que la unión con beta-amiloides provoca un cambio en la interacción APP-APP, lo cual provoca un aumento en el flujo de calcio y de aumento de liberación de glutamato: en otras palabras, hiperactividad cerebral.

 

“Hemos identificado los factores moleculares en la hiperactividad”, comentó la Dra. Slutsky. Los investigadores trabajan ahora para identificar el punto exacto donde la proteína beta-amiloide enlaza con APP y cómo modifica la estructura de la molécula APP. Si podemos cambiar la estructura de APP y modificar moléculas que interfieren con la ligazón de beta-amiloide con APP, con lo que podremos romper el proceso que acaba provocando la hiperactividad del hipocampo. Esto podría hipotéticamente permitirnos recuperar la función de la memoria y proteger el cerebro.

 

Estudios anteriores sugerirían que una reducción en el nivel de expresión de la proteína Tau, otro factor clave en la patogénesis del Alzheimer, restaura los déficits sinápticos y disminuye la actividad cerebral anormal en modelos animales. “Resultará crucial comprender la asociación entre APP y vías de señalización mediadas por Tau que provocan hiperactividad en el hipocampo. Si podemos hallar la forma de interrumpir este circuito de señales entre beta amiloide y actividad neuronal, podría interrumpirse y revertirse la pérdida de capacidad cognitiva”, concluye Slutsky.