La enfermedad de alzhéimer familiar, que representa el 1% de los casos, pero que tiene consecuencias devastadoras para aquellos que la padecen, podría tener su origen en determinadas mutaciones en el gen de la preselinina 1. Una investigación realizada en el Hospital General de Massachusetts y el Hospital Brigham de Mujeres de Boston (EE.UU.) revela por vez primera cómo las mutaciones asociadas con la forma más común de alzhéimer hereditario producen sus efectos devastadores. Publicado en la revista «Neuron», el informe voltea el pensamiento convencional sobre los efectos de las mutaciones asociadas con el alzhéimer en los genes de la presenilina y proporciona una explicación para el fracaso de los fármacos dirigidos a bloquear la actividad de la presenilina.
«Nuestro estudio proporciona nueva información sobre la enfermedad al mostrar cómo las mutaciones humanas que causan la enfermedad conducen a la neurodegeneración y la demencia», explica Raymond J. Kelleher, del Hospital General de Massachusetts. En concreto, añade, «hemos encontrado que las mutaciones en el gen de la presenilina-1 promueven las características distintivas de la enfermedad al disminuir, en vez de aumentar, la función de la proteína presenilina-1 y la enzima gamma-secretasa». Esta información, subraya, «además de las implicaciones terapéuticas que tiene, también ha servido para generar el primer modelo animal en el que una mutación que causan la enfermedad produce la neurodegeneración en la corteza cerebral».
Menos de 40 años
El alzhéimer familiar se desarrolla en personas menores de 65 años, dándose algunos casos en personas jóvenes entre los 30 y los 40. Hace más de 20 años se identificaron los genes que lo causan y se obtuvieron las primeras pistas sobre el mecanismo que producen los efectos de la enfermedad. Las mutaciones más raras se encuentran en la proteína precursora de amiloide (APP), mientras las mutaciones en dos genes de presenilina representan alrededor del 90% de los casos.
Pero según otra de las autoras del trabajo, Jie Shen, del Hospital Brigham de Mujeres, esta teoría era cuestionable. Así, en un artículo de 2007 publicado en «PNAS», Shen y Kelleher propusieron lo que ellos llamaron la hipótesis presenilina que decía que la pérdida de la función de la presenilina podía ser el evento principal desencadenante de la neurodegeneración y la demencia en el alzhéimer familiar.
Los nuevos hallazgos cuestionan así todo el pensamiento previo y demuestran claramente que estas mutaciones causan una pérdida de la función de la presenilina y de la secretasa gamma, lo que lleva a la pérdida de neuronas en el cerebro adulto. Según, «la implicación más importante de nuestros resultados es que las estrategias que mDesvelejoran, en vez de inhibir, la gamma secretasa deben ser investigadas como posibles terapias para el alzhéimer». Y concluye que su hipótesis no descarta un papel para la beta-amiloide en la patología, simplemente sitúa a estos dos proteínas más cerca de la vía que conduce a la neurodegeneración.
Y aunque este estudio solo ha examinado las mutaciones en el gen presenilina-1, los investigadores creen que la pérdida de la función es una propiedad general de las mutaciones en ambos genes de la presenilina en el alzhéimer familiar. Por eso proponen seguir investigando en los mecanismos subyacentes a los efectos de las mutaciones de la proteína APP ya que puede contribuir a la forma de inicio tardío más común de la enfermedad de Alzheimer.