El alzhéimer es una enfermedad neurodegenerativa, es decir, causada por una destrucción progresiva de las neuronas cerebrales. Una enfermedad que constituye el tipo más común de demencia –supone entre el 60% y el 70% de todos los casos globales, hasta 47,5 millones, de demencia– y para la que aún no existe una cura. De hecho, aún no se cuenta con ningún tratamiento capaz de frenar su progresión, y las únicas terapias disponibles tampoco son demasiado eficaces a la hora de mejorar sus síntomas, caso principalmente de la pérdida de memoria. De ahí la importancia de un nuevo estudio llevado a cabo por investigadores de la Universidad Johns Hopkins en Baltimore (EE.UU.), en el que se demuestra que la inhibición de una proteína que, denominada ‘Efexina5’, se encuentra anormalmente elevada en los cerebros de los pacientes con alzhéimer, previene el deterioro de la memoria asociado a la enfermedad. O así sucede, cuando menos, en modelos animales –ratones.
Como explica Seth S. Margolis, director de esta investigación publicada en la revista «The Journal of Clinical Investigation», «la Efexina5 es un objetivo muy tentador para las compañías farmacéuticas porque su concentración en los cerebros de los adultos sanos es mínima. Esto quiere decir que la ‘desactivación’ o la ‘eliminación’ de esta proteína conllevaría muy pocos efectos secundarios».
Sinapsis excitatorias
La mayoría de las investigaciones que se están llevando a cabo en el alzhéimer tienen por objetivo detener la formación en el cerebro de las placas de proteína beta-amiloide, altamente tóxicas para las neuronas y consideradas como ‘principales responsables’ del desarrollo de la enfermedad.
Sin embargo, como apunta Gabrielle L. Sell, co-autora de la investigación, «la acumulación de proteína-beta amiloide en el cerebro no es el mejor indicador de la gravedad de la enfermedad, sino la pérdida de las sinapsis excitatorias, esto es, un tipo de estructura celular forjada entre dos neuronas».
De hecho, aún no se sabe cuál es la relación entre la presencia de placas de beta-amiloide y la pérdida de sinapsis excitatorias. Pero lo que sí se sabe es que los cerebros de los pacientes con alzhéimer tienen unos niveles reducidos de una proteína denominada ‘EphB2’. Así, y dado que EphB2 regula la actividad de Efexina5, los autores del nuevo estudio han tratado de averiguar si esta Efexina5 es la responsable de inhibir el desarrollo de las espinas dendríticas –esto es, las protuberancias de las dendritas o excrecencias neuronales que permiten a las neuronas comunicarse entre sí, por ejemplo forjando sinapsis excitatorias.
En primer lugar, los autores añadieron placas de beta-amiloide a cultivos en placas de laboratorio de neuronas cerebrales de ratones sanos. Y lo que vieron es que las neuronas comenzaron a producir Efexina5 en grandes cantidades. Posteriormente, repitieron el experimento inyectando directamente las placas de beta-amiloide en el cerebro de ratones vivos. Y una vez más, observaron una sobreproducción de la proteína por las neuronas cerebrales de los animales. Por tanto, los autores concluyeron que una de las características del alzhéimer es la estimulación por las placas de beta-amiloide de la producción exagerada de Efexina5.
Pero estas cantidades desmesuradas, hasta 2,5 veces mayores de lo normal, de Efexina5, ¿también se encuentran en los cerebros de las personas afectadas por el alzhéimer? Pues sí. El análisis de muestras de tejidos cerebrales de pacientes con la enfermedad ya fallecidos constató la presencia de grandes concentraciones de esta proteína.
Entonces, ¿qué pasaría si se eliminara esta Efexina5 del cerebro? Pues para analizarlo, los autores emplearon un nuevo modelo animal –ratones– al que manipularon genéticamente para que su cerebro acumulara placas de beta-amiloide y, a la vez, no pudiera expresar la Efexina5. Y lo que observaron es que los animales, si bien desarrollaron las placas de beta-amiloide características de la enfermedad, no perdieron sus sinapsis excitatorias. El resultado es que los ratones se comportaron igual de bien que sus homónimos sanos en las distintas pruebas diseñadas para evaluar su capacidad memorística –concretamente, evitar entrar en las zonas de un laberinto en las que recibían descargas eléctricas, a las que volvían una y otra vez los ratones con placas de beta-amiloide en los que no se había silenciado la expresión de Efexina5.
Diana terapéutica
Finalmente, y con objeto de simular lo que ocurre en los pacientes humanos con la enfermedad, los investigadores realizaron el mismo experimento con ratones que envejecieron con la presencia de placas de beta-amiloide en sus cerebros. Así, y una vez alcanzaron una edad avanzada, los animales recibieron la inyección de un compuesto genético que inhibía la expresión de Efexina5 a nivel cerebral. ¿Y qué sucedió? Pues que su comportamiento en las pruebas de memoria fue, una vez más, similar a la de sus compañeros ‘sanos’.
En definitiva, concluyen los autores, «nuestros resultados sugieren que el exceso de Efexina5 desencadenado por las placas de beta-amiloide y por una señalización disminuida de EphB2 podría ser la razón por la que los pacientes con alzhéimer pierden gradualmente sus sinapsis excitatorias, lo que conlleva a una pérdida de la memoria. Y asimismo, que el silenciamiento de la producción de Efexina5 puede frenar o detener la enfermedad».
Así, los investigadores están evaluando qué fármacos que ya se están empleando en los ensayos clínicos sobre la enfermedad de Alzheimer pueden tener algún efecto sobre la producción o regulación de la Efexina5.
Como concluye Seth Margolis, «nuestro trabajo nos ofrece la esperanza de que el tratamiento de las vías para la formación de las sinapsis nos permita el desarrollo de terapias potentes para esta devastadora enfermedad».